Santiago fue fundada por Cristóbal Colón en su primer viaje al nuevo mundo, siendo éste el primer Santiago de América. Su fundación se remonta a 1495, como uno de los fuertes fundados por Colón a las orillas del rio Yaque. Este fuerte en un inicio era de propósito militar, el cual mas adelante pasó a ser una villa de relativa importancia en el sitio de Jacagua, donde, por razones no claras, fue trasladada en 1504 por Nicolás de Ovando, gobernador de la isla.

El 7 de julio de 1508 la reina Juana I de España le otorgo el título de villa y un escudo nobiliario a Santiago, lugar en el que en 1562 se registró un sismo que destruyó la zona e hizo que los comunitarios sobrevivientes se mudaran en los alrededores del río Yaque del Norte. En sus primeros años, Santiago fue un  punto estratégico para el comercio y la agricultura, consolidándose como un núcleo económico vital.

Ante el moderado progreso de Santiago en el siglo XVII, la segunda mitad del siglo XVIII marcó un cierto impulso, coincidiendo con la mejora general de la situación en la colonia y las posesiones americanas de España. Gracias a las libertades del gobierno de los Borbones, en sus cercanías se instalaron molinos de azúcar, ingenios, plantaciones de añil, café y tabaco, así como extensas áreas de pastoreo de ganado. El incremento en la producción de tabaco y el movimiento de ganado posicionaron a Santiago como el núcleo urbano más destacado en la región septentrional.

Santiago ha sido escenario de diversos acontecimientos importantes de la historia dominicana. Uno de ellos fue la Batalla del 30 de marzo en 1844, la cual consolido la independencia dominicana de Haití. Adicionalmente, en Santiago también se libró la Guerra de la Restauración, ocurrida entre los años 1863 y 1865, periodo en el que Santiago funcionó como capital dominicana.

Actualmente Santiago es uno de los centros económico mas importantes del país. Se encuentra en el norte, específicamente en el centro del Valle del Cibao, en el extremo oriental de la subdivisión denominada Línea Noroeste. Su capital es la ciudad de Santiago de los Caballeros y es considerado un centro intelectual, educativo y cultural. También es un importante centro industrial con ron, textiles, cigarrillos e industria del tabaco. Fábricas de calzado, artículos de cuero y de muebles son una parte importante de la vida económica de la provincia.